قام الباحثون بتطوير منصة جديدة لتحرير الجينوم تمكن من المعالجة الدقيقة لعلامات الكروماتين، وتكشف عن تأثيرها المباشر على التعبير الجيني وتحدي الفهم السابق لآليات تنظيم الجينات.
أدت دراسة أجرتها مجموعة هاكيت في EMBL روما إلى تطوير تقنية التحرير اللاجيني القوية، والتي تفتح إمكانية برمجة تعديلات الكروماتين بدقة.
إن فهم كيفية تنظيم الجينات على المستوى الجزيئي يمثل تحديًا رئيسيًا في علم الأحياء الحديث. هذه الآلية المعقدة مدفوعة بشكل أساسي بالتفاعل بين البروتينات التي تسمى عوامل النسخ، الحمض النووي المناطق التنظيمية والتعديلات اللاجينية – التغيرات الكيميائية التي تغير بنية الكروماتين. تسمى مجموعة التعديلات اللاجينية لجينوم الخلية بالجينوم.
التقدم في تحرير الإبيجينوم
في دراسة نشرت اليوم (9 مايو) في الوراثة الطبيعية، قام علماء من مجموعة هاكيت في مختبر البيولوجيا الجزيئية الأوروبي (EMBL) في روما بتطوير منصة معيارية لتحرير الجينوم – وهو نظام لبرمجة التعديلات اللاجينية في أي مكان في الجينوم. يسمح النظام للعلماء بدراسة تأثير كل تعديل للكروماتين على النسخ، وهي الآلية التي يتم من خلالها نسخ الجينات إلى mRNA لتحفيز تخليق البروتين.
يُعتقد أن تعديلات الكروماتين تساهم في تنظيم العمليات البيولوجية الرئيسية مثل التطور والاستجابة للإشارات البيئية والمرض.
التمثيل الإبداعي لصندوق أدوات التحرير اللاجيني: يمثل كل مبنى الحالة اللاجينية لجين واحد (النوافذ المظلمة هي جينات صامتة، والنوافذ المضاءة هي جينات نشطة). يوضح كرين نظام التحرير اللاجيني الذي يسمح بترسيب علامات الكروماتين في أي موقع جينومي. مارزيا مونافو
لفهم آثار علامات الكروماتين المحددة على تنظيم الجينات، رسمت الدراسات السابقة توزيعها في جينومات أنواع الخلايا السليمة والمريضة. ومن خلال الجمع بين هذه البيانات وتحليل التعبير الجيني والتأثيرات المعروفة لتعطيل جينات معينة، قام العلماء بتعيين وظائف لعلامات الكروماتين هذه.
ومع ذلك، فقد ثبت أنه من الصعب تحديد العلاقة السببية بين علامات الكروماتين وتنظيم الجينات. ويتمثل التحدي في تحليل المساهمات الفردية للعديد من العوامل المعقدة المشاركة في مثل هذا التنظيم – علامات الكروماتين، وعوامل النسخ، وتسلسلات الحمض النووي التنظيمية.
اختراق في تكنولوجيا تحرير الإبيجينوم
طور علماء مجموعة هاكيت نظامًا معياريًا لتحرير الجينوم لبرمجة تسع علامات كروماتين مهمة بيولوجيًا بدقة في أي منطقة مرغوبة من الجينوم. يعتمد النظام على تقنية كريسبر – وهي تقنية تحرير الجينوم المستخدمة على نطاق واسع والتي تسمح للباحثين بإجراء تغييرات في مواقع محددة في الحمض النووي بدقة عالية و دقة.
سمحت لهم هذه الاضطرابات الدقيقة بتحليل العلاقات بين السبب والنتيجة بعناية بين علامات الكروماتين وتأثيراتها البيولوجية. كما صمم العلماء واستخدموا “نظام المراسلات”، الذي سمح لهم بقياس التغيرات في التعبير الجيني على مستوى الخلية الواحدة وفهم كيف تؤثر التغيرات في تسلسل الحمض النووي على تأثير كل علامة كروماتين. تكشف نتائجهم عن الأدوار السببية لسلسلة من علامات الكروماتين المهمة في تنظيم الجينات.
النتائج الرئيسية والتوجهات المستقبلية
على سبيل المثال، اكتشف الباحثون دورًا جديدًا لـ H3K4me3، وهي علامة كروماتين كان يُعتقد سابقًا أنها تنتج عن النسخ. ولاحظوا أن H3K4me3 يمكنه في الواقع زيادة عملية النسخ من تلقاء نفسه إذا تمت إضافته بشكل مصطنع إلى مواقع محددة على الحمض النووي.
وقالت كريستينا بوليكاربي، زميلة ما بعد الدكتوراه في مجموعة هاكيت والعالمة الرئيسية في الدراسة: “هذه نتيجة مثيرة للغاية وغير متوقعة وتتعارض مع كل توقعاتنا”. “تشير بياناتنا إلى شبكة تنظيمية معقدة، حيث تتفاعل العديد من العوامل المحددة لتعديل مستويات التعبير الجيني في خلية معينة. تشمل هذه العوامل بنية الكروماتين الموجودة مسبقًا، وتسلسل الحمض النووي الأساسي، والموقع في الجينوم.
التطبيقات المحتملة والبحوث المستقبلية
ويستكشف هاكيت وزملاؤه حاليًا طرقًا للاستفادة من هذه التكنولوجيا من خلال شركة ناشئة واعدة. وستكون الخطوة التالية هي تأكيد هذه النتائج وتوسيعها من خلال استهداف الجينات في أنواع مختلفة من الخلايا وعلى نطاق واسع. كيف تؤثر علامات الكروماتين على النسخ من خلال تنوع الجينات وآليات المصب لا تزال بحاجة إلى توضيح.
قال جيمي هاكيت، قائد المجموعة في EMBL روما: “يشكل صندوق أدوات التحرير اللاجيني المعياري الخاص بنا نهجًا تجريبيًا جديدًا لتشريح العلاقات المتبادلة بين الجينوم والجينوم”. “يمكن استخدام النظام في المستقبل لفهم أكثر دقة لأهمية التغيرات اللاجينومية في التأثير على نشاط الجينات أثناء التطور وفي الأمراض التي تصيب الإنسان. ومن ناحية أخرى، تفتح التكنولوجيا أيضًا إمكانية برمجة مستويات التعبير الجيني المطلوبة بطريقة قابلة للتخصيص بدرجة كبيرة. يعد هذا وسيلة مثيرة للتطبيقات الدقيقة في مجال الصحة ويمكن أن يكون مفيدًا في سياق المرض.
المرجع: “يلتقط تحرير الجينوم الجذعية الوظيفة التعليمية المعتمدة على السياق لتعديلات الكروماتين” 9 مايو 2024، الوراثة الطبيعية.
دوى: 10.1038/s41588-024-01706-ث
“هواة الإنترنت المتواضعين بشكل يثير الغضب. مثيري الشغب فخور. عاشق الويب. رجل أعمال. محامي الموسيقى الحائز على جوائز.”